Safe è stato definito, con l'approvazione del regista Todd Hayness, "un horror dell'anima". Carol (Julianne Moore), una donna dell'alta borghesia americana, tutta aerobica, parrucchiere e insipido matrimonio, un giorno si ammala di una malattia sorprendentemente diffusa negli USA, definita "allergia al ventesimo secolo" o "malattia ambientale". Questo male causato dall'inquinamento dell'ambiente, dai prodotti chimici che si accumulano nel nostro corpo fino a comprometterne il sistema immunitario, fa sì che Carol non riesca più a vivere in mezzo alla gente, non sopportando nulla di tossico: il fumo delle sigarette, i gas di scarico, la stessa aria. La malattia pare quasi inguaribile, poi, accanto al malessere fisico, affiorano in Carol i primi segni di un disagio psicologico. Il suo corpo e la sua mente, ripristinando un dimenticato legame inscindibile, reagiscono all'intossicazione quotidiana scatenando una crisi violenta, nella quale verranno coinvolte anche le persone a lei più vicine.