Liberamente tratto da una leggenda giapponese, il film è il racconto di una guerra tra popolazioni contrapposte e divinità bestiali della Foresta che minacciano di destabilizzare le forze della natura. In un remoto villaggio Ashitaka, l'ultimo guerriero del clan degli Emishi, è costretto a uccidere un mostro per proteggere al sua gente. Scopre però che quella creatura in realtà era un Dio della Foresta. Colpito dalla maledizione il giovane si mette in viaggio per scoprire come eliminarla. Lungo la strada viene coinvolto nella battaglia tra due diverse fazioni di umani e durante un combattimento s'imbatte nella Principessa Mononoke, una ragazza cresciuta dai lupi…